home *** CD-ROM | disk | FTP | other *** search
/ The Arsenal Files 6 / The Arsenal Files 6 (Arsenal Computer).ISO / health / med9604b.zip / M9640653.TXT < prev    next >
Text File  |  1996-03-04  |  3KB  |  53 lines
  1.        Document 0653
  2.  DOCN  M9640653
  3.  TI    The molecular target of bicyclams, potent inhibitors of human
  4.        immunodeficiency virus replication.
  5.  DT    9604
  6.  AU    de Vreese K; Kofler-Mongold V; Leutgeb C; Weber V; Vermeire K; Schacht
  7.        S; Anne J; de Clercq E; Datema R; Werner G; Rega Institute for Medical
  8.        Research, Katholieke Universiteit; Leuven, Belgium.
  9.  SO    J Virol. 1996 Feb;70(2):689-96. Unique Identifier : AIDSLINE
  10.        MED/96135175
  11.  AB    Bicyclams are a novel class of antiviral compounds which act as potent
  12.        and selective inhibitors of the replication of human immunodeficiency
  13.        virus type 1 (HIV-1) and HIV-2. They block an early step in the viral
  14.        life cycle following adsorption to the CD4 receptor and preceding
  15.        reverse transcription. To identify the molecular target of these
  16.        compounds, we genetically analyzed variants of the HIV-1 molecular clone
  17.        NL4-3, which developed resistance against two structurally related
  18.        bicyclams, JM2763 and the more potent SID791. The resistant strains were
  19.        obtained after long-term passaging in MT-4 cells in the presence of
  20.        progressively increasing compound concentrations. Recombinants between
  21.        selected genes of the resistant strains and the parental NL4-3 provirus
  22.        were generated by adapting the marker rescue technique to MT-4 cells.
  23.        The bicyclam-resistant phenotype was rescued by transferring the
  24.        envelope gp120 gene of bicyclam-resistant virus into the NL4-3 parental
  25.        genetic background. In the gp120 genes of the resistant strains, we
  26.        identified several mutations leading to amino acid substitutions in the
  27.        V3 loop. Furthermore, two substitutions of highly conserved amino acids
  28.        in close proximity to the disulfide bridges of the V3 and V4 loops were
  29.        found in both SID791- and JM2763-resistant strains. Additional mutations
  30.        in regions encoding V3, C4, V5, and C5 were present in SID791-resistant
  31.        viruses. Recombination experiments with overlapping parts of the
  32.        envelope gene indicated that most, if not all, of the mutations were
  33.        necessary to develop the fully SID791 resistant phenotype. The mutations
  34.        in the C-terminal part of gp120 downstream of the V3 loop sequence
  35.        conferred partial resistance to JM2763 but did not significantly
  36.        decrease susceptibility to SID791. The genetic data and the biological
  37.        properties of the resistant viruses point to inhibition of entry and
  38.        fusion as the mode of action of the HIV-inhibitory bicyclams. A possible
  39.        mechanism of binding of bicyclams to gp120 leading to inhibition of
  40.        unfolding of gp120 and its shedding from the gp41 fusion domain is
  41.        discussed.
  42.  DE    Amino Acid Sequence  Antiviral Agents/CHEMISTRY/*PHARMACOLOGY  Base
  43.        Sequence  Binding Sites  Cell Line  Drug Resistance, Microbial/GENETICS
  44.        Genes, env  Heterocyclic Compounds/CHEMISTRY/*PHARMACOLOGY  Human  HIV
  45.        Envelope Protein gp120/DRUG EFFECTS/GENETICS  HIV-1/*DRUG
  46.        EFFECTS/ISOLATION & PURIF  Molecular Sequence Data  Mutation  Peptide
  47.        Fragments/DRUG EFFECTS/GENETICS  Structure-Activity Relationship
  48.        Support, Non-U.S. Gov't  JOURNAL ARTICLE
  49.  
  50.        SOURCE: National Library of Medicine.  NOTICE: This material may be
  51.        protected by Copyright Law (Title 17, U.S.Code).
  52.  
  53.